Il secondo Liceo Scientifico Statale della città di Padova nasce come sede staccata del "Nievo" nel 1969. Nell'anno scolastico 1969-1970, il primo della sua vita, contava 27 classi e 843 alunni e una sezione staccata a Piove di Sacco che ospitava 4 classi con altri 87 alunni.

L'edificio che la Provincia di Padova aveva destinato ad ospitare la nuova scuola era stato sede per lungo tempo dell'Istituto per ciechi "Configliachi", istituto che si era trasferito in una sede più idonea e meglio attrezzata.

La intitolazione ad "Enrico Fermi" fu deliberata dal Collegio Docenti del 12 Dicembre di quello stesso anno a seguito di una espressa indicazione degli studenti e dei professori. Si tratta di un uomo e uno scienziato che ha profondamente inciso nella vicenda italiana del Novecento e che il Liceo adottò come figura di riferimento per la sua energia ed equilibrio, ma anche per la sua semplicità e sincerità di vita, come emerge nella memoria del primo Preside della scuola, Alfredo Ruzzon.

Sin dalle origini la scuola prende la via di un istituto determinato e orientato al futuro che già nei primi anni di vita - siamo nel 1972 - riflette sul ruolo del computer nell'insegnamento e sull'efficacia della strumentazione audiovisiva nella didattica.

Il Liceo nasce, dunque, negli anni "caldi" della contestazione giovanile anche se la scuola non toccherà mai - almeno dalla testimonianza dei contemporanei - le forme di violenza esasperata conosciute in altri istituti. Il fermento e il dibattito sono presenti anche nella nuova scuola patavina che elabora e distribuisce, come in moltissime scuole italiane, volantini che toccano i temi che sono lo specchio dell'epoca: dalla tragedia del Vietnam alla denuncia degli imperialismi (russo o americano), all'esaltazione del modello cinese, alla rivendicazione di un modello di nuova scuola in stretto legame con il mondo del lavoro.

Superati gli anni di piombo e i rampanti anni Ottanta che hanno visto l'introduzione della democrazia partecipativa nella vita scolastica accompagnata a grande entusiasmo per poi spegnersi in una ripetitività sempre più di routine, la scuola ha moltiplicato indirizzi e sperimentazioni e ha registrato l'ingresso della tecnologia e delle attività integrative al passo con i tempi.

Uno spazio particolare nel panorama culturale padovano il "Fermi" ha ottenuto con la sua attività teatrale che dal 1990 ad oggi ha trovato numerose conferme.

Non meno significativi i successi in ambito sportivo, in tutte le principali discipline, dall’atletica leggera alla ginnastica artistica, compreso il prestigioso traguardo di campioni d’Italia di calcio femminile a 11, nel 2006, e la conseguente partecipazione ai mondiali in Cile, nell’anno successivo.

Negli ultimi anni la scuola ha saputo conquistarsi una grande visibilità collocandosi al vertice delle scuole padovane per i migliori esiti universitari post diploma (2015) e posizionandosi anche tra le migliori in Italia, proponendosi, inoltre, quale riferimento per numerosi progetti sia in area umanistica che scientifica: si ricordano le esperienze di elevato contenuto tecnologico e scientifico come la partecipazione a "Zero Robotics" e al programma di cooperazione interistituzionale "Baby Goldrake", registrando risultati prestigiosi per livello e continuità negli anni, in competizioni nazionali e internazionali quali le Olimpiadi di Italiano, Giochi matematici e di Fisica.